怎么进行药物包材相容性研究？鉴于《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》、《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》、《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》对研究的要求已经基本明确，因此此处重点探讨具体操作，步骤如下：
1、确定组件。确定直接接触药品的包装组件；
【资料图】
| 材质 | 材质类型 | 举例 |
| 玻璃 | 低硼硅、中硼硅、高硼硅、钠钙、镀膜玻璃 | 安瓿、输液瓶、西林瓶 |
| 塑料 | 聚乙烯PE、聚丙烯PP、聚酯PET、共挤膜、聚四氟乙烯PEFT、环状聚烯烃COC | 输液瓶、可立袋、共混袋、多室袋、多层共挤软袋、塑料安瓿、预灌封输液器 |
| 金属 | 铝膜、铝塑膜、锡 | 铝袋、铝塑袋、锡罐 |
| 标签 | 胶水，油墨 | 标签纸 |
2、目标成分。了解或分析包装组件材料的组成、包装组件与药品的接触方式与接触条件、生产工艺过程，如：玻璃容器的生产工艺（模制或管制）、玻璃类型、玻璃成型后的处理方法等，并根据注射剂的理化性质对拟选择的玻璃容器进行初步评估；塑料容器的生产工艺（共挤或复合）、塑料类型、主要成分等；
①明确目标成分
材料配方的可靠来源有供应商，根据其提供的详细组分及含量，可以进一步确定目标成分；如果无法从供应商那获得详细配方，就只能进行提取鉴定了，结合LCMS、GCMS、ICPMS和目标材料常规成分的使用，可以确定目标成分。
②计算检测限度
根据目标成分，查询确认每一个成分的PDE值，并根据制剂日最大用量DMD，计算AET（PDE/DMD）,并以30%AET作为产品的内控限度，稀释适当的倍数作为供应品溶液浓度，以此浓度作为100%浓度建立检测方法，完成方法学验证。
③方法学验证
此处的方法学验证主要包括提取试验中分析方法（主要是提取液中目标成分）和迁移试验中的分析方法（主要药液中目标成分）。试验过程中需要进行空白干扰试验，避免干扰，提高专属性。
因此这一步的难点就是LCMS、GCMS、ICPMS分析方法的建立和提取结果成分的鉴定，这是一个需要积累并继续探索的空间。
目标材料的常规成分具体如下：
| 材质 | 主要成分 | 成分影响 |
| 玻璃 | 二氧化硅、三氧化二硼； 三氧化二铝； 氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化钡、氧化锌、三氧化二硼和氟化物； 氧化砷、氧化锑; 铁、锰、钛等过渡金属氧化物; | 主体成分 改变玻璃力学性能 降低玻璃的熔化温度和/或改善玻璃内表面耐受性 除去玻璃中气泡，增加玻璃的澄清度 着色玻璃 |
| 塑料 | [05518-18-3][00110-30-5] [128-37-0][32509-66-3] [6683-19-8][1709-70-2] [2082-79-3][31570-04-4] [27676-62-6][3806-34-6] [2500-88-1][123-28-4] [693-36-7][119345-01-6] [57-11-4][301-02-0] [112-84-5][65447-77-0] | 抗氧剂、络合剂、改性剂、主体成分降解迁移到药液中 |
| 金属 | 氧化铝、聚酯/铝/聚乙烯、聚丙烯/镀铝聚酯/聚乙烯 | 氧化铝，聚酯、聚丙烯、聚乙烯即保障阻隔，又保持延展性 |
| 标签 | 胶水，油墨 | 胶水粘贴，油墨印字 |
3、挑战试验。如对玻璃包装进行模拟试验，预测玻璃容器是否会产生脱片以及其他问题；对塑料包装进行提取试验，预测塑料容器哪些成分会迁移到药液中。
①模拟试验
模拟溶剂：首选含目标药物的注射剂，如果药物对分析方法产生干扰，可选择与制剂具有相同或相似理化性质的模拟溶剂，重点考虑溶液的pH、极性及离子强度、离子种类等，如不含药物的空白制剂。 模拟条件：模拟试验需在较剧烈的条件下进行。应结合药品在生产、贮存、运输及使用过程中的最极端条件，并选择更强烈的试验条件，如加热、回流或超声、振荡等。或《美国药典<1660>玻璃内表面耐受性评估指南》 美国药典加速脱片的介质和条件如下表介质 | 0.9%KCl溶液 pH8.0 | 3%枸橼酸钠溶液 pH8.0 | 20mM甘氨酸溶液 pH10.0 |
条件 | 121℃，2hr | 80℃，24hr | 50℃，24hr |
提取溶剂：通常应具有与制剂相同或相似的理化性质，重点考虑pH、极性及离子强度等。
提取塑料的介质和条件如下表介质 | 0.9%NaCl溶液 | pH3.0缓冲液 | pH8.0缓冲液 | 10%或15%乙醇 |
条件 | 121℃，1hr | 121℃，1hr | 121℃，1hr | 60℃，24hr |
提取条件：一般应参考制剂的工艺条件，特别是灭菌工艺条件，通过适当提高加热温度和延长加热时间的方式尽量多地提取出包装材料中的可提取物；但应注意提取条件不能太过剧烈，以避免可提取物完全不能反映浸出物的情况的发生；同时还应注意提取材料的制备及与提取溶剂适宜的计量配比（根据临床用法用量设计），即材料的表面积（或重量）与溶剂的体积比。
供试品表面积或重量与提取溶剂的比例
供试品厚度（mm） | 表面积或重量与提取溶剂体积的比例 |
≤0.5 | 6cm2/ml |
＞0.5～1.0 | 3cm2/ml |
＞1.0 | 1.25cm2/ml |
不规则形状 | 0.2g/ml |
备注：如果包装样品与提取溶剂为双面接触，则应计算两面的总面积；如果采用多个包装容器组件，则应计算样品的总面积。包装材料与提取溶剂的接触表面积应高于包装材料与药品的实际接触面积，以尽可能增加可提取物的种类和数量，模拟生产、运输、贮存和使用最差的条件。
检测指标：LCMS、GCMS检测有机化合物，ICPMS检测无机化合物。
结果评定：根据提取物的含量，制剂日最大剂量计算最大日接触量，将最大日接触量与PDE的比值作为安全系数，如果该比值低于30%，则表明安全，不需要作为迁移试验的目标成分进行考察，反之，则需要作为目标成分考察。
4、迁移试验
进行制剂与包装容器系统的相互作用研究，主要考察稳定性期间容器对药品的影响以及药品对容器的影响，应进行药品常规检查项目检查、迁移试验、吸附试验，玻璃容器还需对玻璃内表面的侵蚀性进行考察；
一般建议选择该药品上市包装的最高浓度，在加速稳定性试验以及长期稳定性试验的条件下进行试验。在对不同浓度的产品进行研究时，可采用矩阵法进行试验。药物稳定性考察期间，需要让药液与相关包材组件充分接触，如胶塞等。
5、吸附性试验
主要通过药液中含量测定，确认药物主成分是否被吸附，当然首先需要排除产品发生了降解，确保主成分是稳定的。如果药物被严重吸附，则需要考虑更换包材。
6、安全性评价
对试验结果进行分析，安全性评估和/或研究；
如果浸出物含量低于30%PDE或SCT（1.5μg/D）时，可认为浸出物的量不会改变药品的有效性及安全性，对患者的安全性风险小，包装材料与药品具有相容性，该浸出物不需定入质量标准中。
如果浸出物含量低于PDE但高于30%PDE或SCT时，可认为浸出物的量不会改变药品的有效性及安全性，对患者的安全性风险小，包装材料与药品具有一定相容性，但需要将该浸出物定入质量标准进行监测。
如果浸出物的含量高于SCT，建议选择更换包装材料。在不更换包装材料时，应进行相关的安全性评估，评估浸出物的安全性风险。如果浸出物的含量高于PDE，则认为包装材料与药品不具有相容性，建议更换包装材料。
7、总结
对药品与所用包装材料的相容性进行总结，得出包装系统是否适用于药品的结论。撰稿人 |Tiger hyh
责任编辑 | 胡静
审核人 | 何发